Texto de 1Luís Mafra e 1Ana
Rodrigues.
1Alunos do 4º ano de Química Aplicada da Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e
Tecnologias – Departamento De Química
Nome comercial mais comum
Nos E.U.A — Velban®
No Canadá — Velbe®
Dados
Químicos
Fig. 1 Catharanthus
roseus (Madagascar Periwinkle)
Introdução
|
V |
imblastina, é um
alcalóide, com aplicações anti-cancerígenas,
principalmente contra a leucemia, encontrado numa planta denominada de
Madagáscar Periwinkle, Catharanthus roseus. Este metabolito pertence
à classe dos famosos alcalóides Vinca
(também classificados como Vinca rósea)
A vimblastina
e os seus derivados semi-sintéticos, vindesina e vinorelbina,
todos eles desempenham um papel importante na inibição da mitose
(divisão celular) mais propriamente na metáfase. Estes
alcalóides ligam-se à tubulina, impedindo a célula de
criar um fuso mitótico, de que precisa para ser capaz de provocar a
movimentação dos cromossomas à medida que se dá a
divisão. Este é um modo de acção similar à colchicina, mas
diferente da acção do plaxitel, o qual interfere com a
divisão celular impedindo a migração dos cromossomas. Os
alcalóides Vinca também parecem interferir com a capacidade da
célula para sintetizar DNA e RNA. Todos eles são administrados
por via intravenosa exclusivamente sob a forma de sulfato; a sua
administração noutra forma torna-se fatal, e podem causar
irritações na pele em caso de verter para fora da veia. Contudo
estes compostos são muito similares estruturalmente e possuem o mesmo
modo de acção básico, tendo efeitos distintos no corpo.[1]
A descoberta da
vimblastina
Dr. Robert Laing Noble
Nascido em Toronto, em 1910, o Dr.
Robert Laing Noble graduou-se na Universidade de Toronto em 1934, acabando
por tirar o Ph.D. em 1937 na Universidade de Londres em Inglaterra. Voltou ao
Canada para trabalhar com o Dr. J.B. Collip na McGill University na área
de cancros endócrinos. Em 1947, o Dr. Noble tornou-se director associado
da Collip Medical Research Laboratory na Universidade de Western Ontario. Foi
aqui que o Dr. Noble fez a descoberta da "vimblastina", contribuindo
para o primeiro grande avanço na área da quimioterapia originado
no Canadá.
A história
da vimblastina, esteve muito relacionada com as diabetes.
Em 1952, o Dr. Noble recebeu um envelope do seu irmão, Dr. Clark Noble,
que continha 25 folhas vindas da planta Madagascar periwinkle (Vinca Rosea).
Foi mandada da Jamaica, por um paciente do Dr. Clark, dizendo que o chá
de periwinkle estava a ser usado na Jamaica para o tratamento de diabetes
quando a insulina não estava disponível. Como o Dr. Clark Noble já
não exercia investigação, enviou então as folhas ao
seu irmão. As folhas tinham pouco efeito nos níveis de
açúcar no sangue, mas possuíam efeitos inibitórios
surpreendentes na contagem de glóbulos brancos, sugerindo que pudesse
ter potenciais aplicações a nível do tratamento de cancro,
em particular a leucemia.
Em 1954, o Dr.
C.T. Beer juntou-se à equipa de investigação do Dr. Noble
e por volta de 1958 conseguiram com sucesso isolar e purificar um
alcalóide potente extraído das folhas da planta periwinkle,
chamada de vimblastina. O trabalho feito com a Eli Lilly Co., permitiu a
obtenção de maiores quantidades de vimblastina destinados a
estudos clínicos. Os primeiros estudos e resultados que ocorreram em
1959, no hospital da Princess Margaret, em Toronto, foram bastante
dramáticos. Verificou-se que a combinação da vimblastina
com outras drogas tinha um maior impacto no controlo do crescimento numa
variedade de diferentes tipos de cancros.
O Dr. Noble era um experimentalista experiente e ingénuo, tendo sido
reconhecido e galardoado por diversas vezes pelo seu trabalho de
investigação descrito por cerca de 200 artigos publicados. Em
1960, tomou o cargo de Director do Cancer Research e Professor de Fisiologia na
University of British Columbia. Após a sua reforma em 1975, tornou-se
membro convidado da Division of Cancer Endocrinology na BC Cancer Agency, onde
prosseguiu a sua investigação até à sua morte em
1990.
Aplicações médicas
da vimblastina
A vimblastina pertence ao grupo das substâncias conhecidas de agentes
antineoplásticos ou antimitóticos. É tipicamente
administrada em doses de 6 mg por metro quadrado de superfície corporal
e comercializado sob a forma de um medicamento chamado Velban, pela Eli Lilly e
tem um tempo de semi vida na corrente sanguínea de 24 horas. Este agente
antimitótico é usada principalmente para tratamento da doença
de Hodgkin, limfoma linfocítico, limfoma histiocítico, cancro
do testículo avançado, cancro da
mama avançado, sarcoma de Kaposi
e doença de Letterersiwe. Este composto
parece combater o cancro interferindo com o metabolismo do ácido
glutâmico ( mais especificamente, a via que vai do ácido
glutâmico até ao ciclo de Krebs e à formação
da ureia). A pessoas com infecções bacterianas não devem
ser tratados com esta droga, o mesmo se aplica a mulheres grávidas, por
causar sérios defeitos de nascença.
Efeitos laterais
- A vimblastina
provoca ardor quando em contacto com a pele.
- Dores podem ocorrer no local da
introdução da agulha.
- Náuseas raramente ocorrem com a
vimblastina.
- Queda de cabelo é moderada. Uma vez
parado o tratamento o cabelo volta a crescer. A cor e a textura pode
mudar.
- A pele pode ficar
gravemente queimada à
luz solar com facilidade
- Os níveis dos
glóbulos brancos começam
a diminuir 4-9 dias depois do tratamento. E só voltam ao normal 1-3
semanas após o último tratamento.
- O nível das
plaquetas sanguíneas pode diminuir 4-9 dias após o
tratamento. Voltarão ao normal 1-3 semanas após o
último tratamento.
- Dores
de cabeça, diarreia, dores musculares, dores de estômago,
entre outras.
Quando a dosagem
se torna elevada um dos danos típicos dá-se a nível da
medula óssea
Para
informações mais detalhadas sobre a vimblastina navegue nos
seguintes sites:
http://biotech.icmb.utexas.edu/botany/perihist.html
-Cyberbotanica: Periwinkle
http://biotech.icmb.utexas.edu/search/dict-search.phtml?title=diabetes
- Diabetes
http://biotech.icmb.utexas.edu/botany/vvv.html
- Cyberbotanica: Vimblastina,
Vincristina, Vindesina, Vinorelbina
http://www.cheshire-med.com/services/pharm/meds/vimblastina.html
- VIMBLASTINA
- INJECTION (Velban)
www.cancerbacup.org.uk/info/vimblastina.htm
– Aplicações da vimblastina no cancro
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/vinblastinesystemic202593.html
- MEDLINEplus Drug Information: Vimblastina (Systemic)
http://hortiplex.gardenweb.com/plants/p1/gw1008612.html
– Base de
dados para todo o tipo de plantas (muito
interessante)
http://www.biologie.uni-hamburg.de/b-online/e20/20a.htm
– Biossíntese dos alcalóides
www.life.uiuc.edu/plantbio/363/lecture35-36.html
– Biossíntese da vimblastina
http://www.transy.edu/homepages/chem4014/cancer/Synthesis.htm
– Mecanismo de síntese para a vimblastina.
http://biochemistry.umc.edu/bi953037i.pdf
– interacção dos alcalóides vinca com a tubulina
http://www.pharmacology2000.com/Chemotherapy/Anticancer/classes1.htm
– classificação de drogas e mecanismos de
acção
Descontrai-se
um pouco e aprecie um pouco de “comédia química”
http://www.strange-matter.com/chem.html
– Cartoons para QUÍMICOS
http://www.bris.ac.uk/Depts/Chemistry/MOTM/silly/sillymols.htm
– MOLÉCULAS COM NOMES BIZARROS!!!
Biossíntese
dos alcalóides vinca
A Catharanthus roseus produz uma grande variedade de alcalóides
exóticos, cujas vias biossintéticas têm sido intensivamente
estudadas por Battersby, Arigoni, Scott, e outros. Três estruturas
básicas são normalmente encontradas, a vindolina, catharantina e
ajmalicina. Se observarmos com atenção, na fig. 4 as duas moléculas que se agregam para
dar origem à vimblastina, a vindolina e a catharantina, verifica-se a
existência de uma subunidade C10, para além do
índole, que deverá ser derivada de um percursor monoterpeno
iridoide.
As experiências de Scott e Stockigt apontaram para o envolvimento de
um intermediário que está ilustrado no início da fig. 3, como progenitor dos dois alcalóides
principais envolvidos na biossíntese da vimblastina. As vias para a
formação deste intermediário têm sido propostos por
diversos autores, sendo meramente especulativas.
Contudo, se aceitarmos a existência de um intermediário deste
tipo, podemos racionalizar a formação de dois tipos de
alcalóides, via um processo de Diels-Alder.
Com algumas incertezas acerca da biossíntese, verifica-se, pelo
esqueleto da vimblastina na figura 6, que se trata da fusão de duas
moléculas (vindolina + catharanthina), em que ambas derivam do
triptofano com o se observa nas linhas realçadas a azul.[2,3]
Fig. 3 – Proposta de uma via
biossintética para a formação do intermediário
percursor da vimblastina
Fig. 4 Biossíntese da vimblastina a partir da vindolina e a
catharanthina.
Esquema resumido da biossíntese
da vimblastina
STR 6 enzimas D4H, DAT TDC
Fig. 5 Reacções e intermediários chave
na biossíntese dos alcalóides de indole derivados do triptofano e
de uma unidade C10 de monoterpeno iridoide. [4]
Análise do
esqueleto da molécula
Verifica-se que os alcalóides vinca,
nomeadamente a vimblastina, possuem bem patente, o esqueleto do percursor,
triptofano,
Fig. 6 Estrutura do triptofano contido nos alcalóides
vinca
Previsão do espectro de 1H
NMR para a vimblastina
Exemplo de
como se pode chegar a uma estrutura química…
Mecanismo de
acção
- Os alcalóides vinca são agentes
específicos do ciclo celular e bloqueiam a mitose celular.
- O fuso mitótico é um dos mais
extraordinários exemplos, cuja formação se dá
após a desorganização dos microtúbulos
citoplasmáticos no início da mitose. O fuso mitótico
é o alvo de uma variedade de drogas antimitóticas
específicas que interferem com a troca de subunidades de tubulina
entre os microtúbulos e o pool de tubulina livre. Algumas dessas
drogas, são a vinblastina e a colchicina. Estes alcalóides
ligam-se firmemente a uma molécula de tubulina, impedindo a sua
polimerização não se ligando, no entanto, à
tubulina já polimerizada. A exposição de uma
célula em divisão com estas drogas, causa o desaparecimento
rápido do fuso mitótico, indicando que o equilíbrio
químico é mantido através da troca constante de
subunidades entre os microtúbulos do fuso e o pool de tubulina
livre. Como o rompimento temporário dos microtúbulos do fuso
mata preferencialmente muitas células que se dividem de forma
anormal, drogas antimitóticas como a vimblastina e vincristina,
são amplamente utilizados no tratamento do cancro. [1]
Fig. 7 Fases do ciclo celular. Identificação
das drogas segundo o respectivo local de acção. [5]
Descrição e
História natural da Periwinkle
Catharanthus roseus é conhecida como Madagascar periwinkle,
mas a sua classificação pode ser contraditória em alguma
literatura porque esta planta já foi classificada como sendo a
espécie Vinca rosea, Lochnera rosea e Ammocallis
rosea.[6]
De qualquer forma, esta periwinkle é uma planta da família
das Apocynaceae nativa da ilha de Madagáscar. Tem sido vastamente
cultivada, durante centenas de anos e pode ser vista nas regiões mais
quentes do mundo, incluindo o sul da América. Estas plantas crescem
entre 2 pés de altura, possuem folhas brilhantes de cor verde escura e
têm flor durante todo o Verão.
Esta planta foi historicamente usada para tratar, durante séculos,
as diabetes na Europa. Na Índia, o sumo destas folhas era usado para
tratar doenças difíceis. No Hawaii, a planta era fervida para
fazer uma pomada com funções hemostáticas. Na China, era
utilizada como remédio diurético e contra a tosse. [7]
Para certas tribos, os extractos de folha destas plantas era usado para
fazer soluções para tratamento de irritações e
infecções dos olhos.
Também teve reputação, como planta mágica. [8] Os europeus pensavam que ela podia
afastar espíritos malignos.
Até hoje, sabemos que esta planta possui cerca de 70
alcalóides. Para além da vimblastina e vincristina, que possuem
propriedades anti-cancerígenas, estas plantas possuem a catharanthina,
leurosina sulphate, lochnerina, tetrahydroalstonina, vindolina e vindolinina,
que baixam os níveis de açúcar na corrente
sanguínea.
As Periwinkles também possuem os alcalóides reserpina e
serpentina, que são poderosos tranquilizantes.
Leitura sugerida
"Indole Alkaloid”, Eds. Atta-ur-Rahman and A. Basha, Vol. 2,
Harwood Academic Publishers,
"The Synthesis of Vimblastina
and Vincristina", Atta-ur-Rahman, Proceedings
of Third Asian Symposium on Medicinal Plants and Spices,
"Natural Product Chemistry", Atta-ur-Rahman, Springer-Verlag,
Referências
[1] Alberts. B, Bray. D, Lewis. J, Raff. M, Roberts. K, Watson. J. 3ª
ed., 1997. Biologia Molecular Da Célula. Editora Artes Médicas Sul LTDA
[2] Atta-ur-Rahman, A. Basha, "Biosynthesis of Indole Alkaloids",
Clarendon Press,
[3] Mann. J. Secondary
Metabolism, 2ª ed, Oxford Science Publications (1987).
[4] www.biologie.uni-freiburg.de/data/
schroeder/P450_Vimblastina.html
[5] Beare, P.G., & Myers, J.L. 1998. Adult Health Nursing, 3ª ed.
[6]
Heywood, V.H., ed. 1993. Flowering
Plants of the World.
[7]
Simpson, Beryl Brintnall and Molly Conner-Ogorzaly. 1986. Economic Botany: Plants in Our World. New York, NY, McGraw-Hill Publishing
Co.
[8]
Dobelis, Inge N., ed. 1989. Magic
and Medicine of Plants.
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